Pada musim panas di Brighton Beach, Brooklyn, seorang ibu tunggal bernama Sara Goldfarb (Ellen Burstyn) menghabiskan waktunya untuk menonton televisi. Sementara itu, putranya, Harry (Jared Leto), kadang-kadang menggadaikan televisi Sara untuk kebutuhannya sendiri, kekasihnya, Marion (Jennifer Connelly), dan sahabatnya yang pecandu narkotika, Tyrone (Marlon Wayans).
Setelah Sara mendapatkan panggilan telepon bahwa ia telah menang di acara game show televisi, ia sangat senang dan menghadiri acara tersebut. Untuk memakai kembali gaun merahnya, gaun favorit suaminya yang telah meninggal, Seymour, ia berusaha menurunkan berat badannya melalui diet meskipun dietnya tidak berhasil. Atas rekomendasi seorang teman, Sara mengunjungi seorang dokter payah yang memberikan resep obat amfetamin untuk menurunkan berat badan kepadanya. Sara mulai kehilangan berat badan dan sangat senang atas seberapa banyak energi yang dimilikinya.
Harry dan Tyrone berencana menjual heroin untuk mencukupi kebutuhan mereka dan pada musim panas itu, bisnis perdagangan kecil-kecilan mereka tumbuh subur. Harry dan Marion berencana membuka toko pakaian untuk mode Marion, dan Tyrone bermimpi melarikan diri dari ghetto untuk membuat ibunya bangga. Sara dan teman-temannya menunggu, dan berharap setiap hari, undangan game show tiba. Dengan uang tambahan, Harry mampir untuk memberitahu ibunya bahwa ia memesankan satu televisi baru, namun ketika Harry meminta Sara untuk tidak mengonsumsi amfetamin, Sara mengaku bahwa satu-satunya hal yang harus dijalaninya lagi adalah impian agar terlihat cantik dan menarik di panggung televisi serta perhatian lebih yang diterimanya sekarang dari teman-temannya.
Karena toleransi Sara terhadap amfetamin meningkat, ia mendambakan masa lalu sambil panik tentang undangan tersebut. Ketika ia meningkatkan dosisnya, Sara mengalami gangguan kejiwaan karena amphetamine. Ketika melakukan perdagangan narkotika, Tyrone terperangkap dalam baku tembak antara dua geng yang bersaing. Tyrone melarikan diri dari tempat kejadian perkara dan ditangkap. Harry harus menggunakan sebagian besar uang mereka untuk membayar uang jaminan. Pasokan heroin lokal menjadi terbatas dan mereka tidak dapat menemukan apapun untuk digunakan atau dijual. Akhirnya, Tyrone mendengar pengiriman besar datang, namun harganya berlipat ganda dan sudah menjadi batas minimum. Harry yang putus asa menyarankan Marion meminta psikiaternya, Arnold (Sean Gullette), untuk uang dengan imbalan seks, yang menyebabkan hubungan mereka merenggang. Ketika pembelian narkotika mengalami masalah, Harry kembali ke Marion dengan tangan hampa. Harry pergi setelah memberikan Marion nomor seorang gigolo bernama Big Tim (Keith David), yang memperdagangkan heroin untuk seks. Harry dan Tyrone memutuskan bahwa untuk mengembalikan bisnis mereka ke tempat semula, mereka pergi ke Florida untuk membeli langsung dari pedagang grosir di sana.
Setelah serangkaian halusinasi yang mengerikan, Sara keluar dari apartemennya ke kantor agen casting di Manhattan untuk memastikan kapan ia akan diundang ke acara televisi. Sara dibawa oleh ambulans dan dimasukkan ke ruangan psikiatri di mana ia menjadi pasien perawatan kelas rendah. Ketika tidak ada yang berhasil, dokter menyetrum Sara yang nyaris menyetujui terapi elektrokonvulsif.
Dalam perjalanan ke Miami, Harry dan Tyrone mengunjungi rumah sakit karena tempat jarum suntik Harry yang semakin terinfeksi. Dokter memperhatikan gejala penyalahgunaan narkotika, lalu Harry dan Tyrone ditangkap. Kembali ke New York, Marion yang putus asa berhubungan seks dengan seorang gigolo untuk mendapatkan heroin. Menyadari kecanduannya, gigolo tersebut membujuk Sara dengan jumlah heroin yang lebih besar jika Sara kembali pada akhir pekan itu untuk pesta. Tyrone dihina oleh penjaga penjara yang rasis saat menjalani masa percobaan. Lengan Harry yang terinfeksi diamputasi. Sara mengalami terapi kejut listrik. Marion dipermalukan sebagai subjek pertunjukan seks grafis.
Ketika teman-teman Sara datang ke rumah sakit untuk berkunjung, mereka putus asa karena keadaannya yang semakin buruk. Harry terbangun secara emosional setelah amputasi, mengetahui bahwa Marion tidak akan mengunjunginya. Tyrone memikirkan ibunya di penjara dan menderita putus obat. Marion pulang dari pertunjukan dan berbaring di sofa, memegang heroinnya. Sara bermimpi bahwa ia ada di acara televisi dan telah memenangkan hadiah utama, dengan Harry sebagai tamu kehormatan.
Ellen Burstyn sebagai Sara Goldfarb
Jared Leto sebagai Harry Goldfarb
Jennifer Connelly sebagai Marion Silver
Marlon Wayans sebagai Tyrone C. Love
Christopher McDonald sebagai Tappy Tibbons
Mark Margolis sebagai Mr. Rabinowitz
Louise Lasser sebagai Ada
Marcia Jean Kurtz sebagai Rae
Sean Gullette sebagai Arnold
Keith David sebagai Big Tim
Dylan Baker sebagai dokter dari wilayah selatan
Ajay Naidu sebagai pengantar surat
Ben Shenkman sebagai Dr. Spencer
Hubert Selby Jr. sebagai penjaga keamanan rasis
Darren Aronofsky sebagai pengunjung